Targeting PARylation improves aortic disease in a mouse model of Hutchinson-Gilford progeria syndrome
Rôle de la PARylation sur l’apparition des troubles cardiovasculaires dans la progéria de Hutchinson-Gilford
Résumé
Introduction | Hutchinson-Gilford progeria syndrome (HGPS) is an extremely rare genetic disorder mimicking clinical and molecular features of accelerated aging. Children with HGPS appear asymptomatic at birth but within a year begin to display the effects of accelerated aging. HGPS is a sporadic autosomal dominant disease caused in nearly all cases by a de novo single-base substitution of LMNA, encoding nuclear A-type lamins. The LMNA mutation creates a cryptic splice donor site, resulting in a lamin A mutant called ‘‘progerin’’, which remains farnesylated. Among all of the clinical features associated with premature aging, the cardiovascular disease is the cause of death in almost all patients. Despite its great importance, investigation of the arterial pathology has been extremely limited mainly due to the low incidence of progeroid syndromes.
Thesis hypothesis | Vascular smooth muscle cells (VSMCs) are important for maintaining aortic integrity. It is known that the abundance and functionality of VSMCs decline with aging in animal models of progeroid syndromes. The main thesis project was to study the mechanisms of how ‘‘progerin’’ leads to massive VSMCs loss.
Results | Using aorta tissue from a mouse model of HGPS, LmnaG609G/G609G mice, we showed an increase of VSMCs death associated with an inability to correctly repair DNA damages. Poly(ADP-Ribosyl)ation (PARylation) is now recognized as a central post-translational protein modification that coordinates the building of repair complexes at damage sites with the timely controlled dissociation of the repair factors. Our results demonstrate for the first time that aberrant PARylation occurs in VSMCs of premature aging mouse model. Increased PARylation in VSMCs from LmnaG609G/G609G mice were associated with a decrease in nicotinamide adenine dinucleotide (NAD+), which is a critical regulator of metabolism and thus, contributes to the pathogenesis. Treatment of LmnaG609G/+ mice with a PARylation inhibitor restores NAD+ levels in VSMCs and improves vascular pathology.
Conclusion | Taking together, these thesis works support our hypothesis that PARylation can be involved in VSMCs loss in patients with HGPS and suggest a novel approach towards therapeutics for cardiovascular involvement in progeroid syndromes and aging in general.
Introduction | La progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS) est une maladie génétique rare, qui mime les caractéristiques moléculaires et cliniques du vieillissement. Les patients HGPS ne présentent aucun symptôme à la naissance mais développent, dès leur première année de vie, différents signes du vieillissement accéléré. La HGPS est une maladie autosomique dominante sporadique causée dans la majorité des cas par une substitution de novo d'une seule base dans le gène LMNA, codant les lamines nucléaires de type A. Cette mutation crée un site donneur d'épissage cryptique, conduisant à l’expression d’une lamine A délétée de 50 acides aminés et farnésylée de façon constitutive appelée "progérine". Parmi toutes les caractéristiques cliniques associées au vieillissement prématuré, les atteintes du système cardiovasculaire sont la principale cause du décès prématuré des patients vers l’âge de 14 ans. Malgré sa grande importance, l'étude de la pathologie artérielle a été extrêmement limitée, principalement en raison de la faible incidence des syndromes progéroïdes.
Hypothèse | Les cellules musculaires lisses vasculaires (VSMCs) sont importantes pour le maintien de l'intégrité de l'aorte. Il est connu que l'abondance et la fonctionnalité des VSMCs diminuent avec le vieillissement dans les modèles animaux de syndromes progéroïdes. L’objectif de cette thèse a été d'étudier les mécanismes par lesquels la progérine conduit à une perte massive de VSMCs.
Résultats | En utilisant l’aorte d’un modèle murin de HGPS, les souris LmnaG609G/G609G, j’ai montré une augmentation de la mort cellulaire des VSMCs associée à un défaut de réparation des dommages à l'ADN. La poly(ADP-Ribosyl)ation (PARylation) est une modification post-traductionnelle centrale des protéines impliquée dans la détection et la réparation des dommages à l’ADN. Mes résultats démontrent pour la première fois qu’une augmentation de PARylation se produit dans les VSMCs de souris LmnaG609G/G609G. L’augmentation de la PARylation est associée à une diminution du nicotinamide adénine dinucléotide (NAD+) qui est un régulateur critique du métabolisme. Le traitement de souris LmnaG609G/+ avec un inhibiteur de la PARylation permet de restaurer les niveaux de NAD+ dans les VSMCs et d’améliorer la pathologie vasculaire.
Conclusion | Dans l’ensemble, mes travaux de thèse soutiennent l’hypothèse selon laquelle la PARylation peut être impliquée dans la perte de VSMCs chez les patients atteints de HGPS et suggèrent une nouvelle approche thérapeutique pour l'implication cardiovasculaire dans la progéria et le vieillissement en général.